Ch7. Humoral Immune Responses

Phases of humoral immune responses.

What are the signals that induce B cell responses to protein antigens and polysaccharide antigens?

-         미경험 B 림프구는 항원을 인식함 ➝ Helper T cell 및 다른 자극들에 의하여 (cytokine 등) 활성화 된 후, 증식하여 clonal expansion 됨. ➝ 최종적으로 분화하여 IgM 항체를 분비하는 형질 세포가 된다. ➝ 활성화된 B cell의 일부는 Isotype switching을 통해 IgG를 분비하거나, affinity maturation을 일으키거나, 장기간 생존하는 기억세포가 된다.

-         T-dependent: 비장 및 다른 림프 기관에 존재하는 Follicular B cell은 APC로 작용해서 단백질 항원과 결합한 후에 항원 처리 과정을 거친다. B cell 표면에 있는 MHC class II 분자에 결합된 항원 펩티드 제시는 helper T cell에 의해 인식된다. 이후 B cell은 동형 전환된 고친화력 항체인 IgG, IgA, IgE를 분비하도록 증식, 분화 한다. (Isotype switching)                                                                 친화력 성숙 일어남

-         T-independent: 가장자리 구역 B cell과 B-1 cell의 수용체인 CD14 or TLR에 지질, 다당류 등이 결합하여 복합체를 형성한다. B cell 수용체의 신호와 CD14를 포함한 다른 B cell 공동 수용체의 신호는 IgM 항체를 분비하는 B cell로 활성화시키고 증식 시킨다.                                                                                       친화력 성숙이 적거나 없음.

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Stimulation of B lymphocyte by antigen

-         BCR complex: antigen receptors (membrane IgM + IgD) + Igɑ and Igβ (ITAM 포함)

Antigen 인지하는 receptor는 신호 전달에 영향을 주지 않음.

-         항원에 의한 세포막 Ig의 교차 결합. ➝ 타이로신 인산화. ➝ 생화학적 중산 산물 생성 (DAG, Ca2+ 등). ➝ 활성화 효소 activation. ➝ 전사 인자 activation (Myc, NFAT, NF-ĸB, AP-1)

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Functions of helper T lymphocytes in humoral immune responses

1.      항원에 의한 두 가지 세포의 독립적인 활성

-         T cell rich zone에서 APC-MHC II와 naïve CD4+ T cell의 상호작용 ➝ T cell activation ➝ Functional T cell로 분화  ➝ 활성화된 T cell은 CCR7 발현↑, CXCR5 발현↓ (follicle로 이동)

-         Follicle에서 antigen과 naïve B cell이 만나 effector 형태로 전환 (activation) ➝ 활성화된 B cell은 CCR7 발현↓, CXCR5 발현↑ (follicle을 떠남)

2.      Chemokine과 같은 신호를 통해 follicle의 가장자리에서 작동 초기의 T-B 상호 작용

3.      B cell은 Plasma cell로 분화하여 소포의 집중 발달 및 이곳에서의 초기 항체 생산.

4.      배중심이 형성되어 항체 반응이 더 강하고 효과적으로 진전됨. : germinal center(배중심)으로 넘어가게 되면 affinity maturation, isotype switching이 일어남

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Mechanisms of Helper T cell-mediated Activation of B lymphocytes

-         활성화된 T cell은 CD40L를 발현하고 cytokine을 분비함. B cell은 CD40+CD40L 결합과 cytokine을 인식하여 activation됨. Bell이 성숙하고 분화됨.

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Follicular helper T cell (Tfh)

-         Simatic hypermutation, Isotype switching을 도와줌.

-         CXCR5, ICOS, IL21 발현

•        CXCR5: follicles에서 머무를 수 있도록 하는 chemokine receptor

•        ICOS: B cell과 interaction 하도록 도와줌

•        IL-21: 정확히 모름

 

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Heavy Chain Isotype Switching and Affinity maturation

-         Helper T cell은 IgM-IgD를 분비하는 B cell이 다른 heavy chain isotype의 antibody를 생산하도록 자극함.

B cell			IgM	보체 활성
	보조 T cell : CD40L,  Cytokine 등	INF-ɣ	IgG	Fc수용체 의존, 보체 활성, 신생아 면역 Th1,2,17
		IL-4	IgE	기생충 면역, 비만세포 탈과립
		점막조직에서 생산된 cytokine (TGF-β)	IgA	점막 면역, Ab 분비

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Molecular mechanism of Isotype switching

What are the signals that induce heavy-chain isotype switching?

Naïve B cell
IgM 생산 B cell에서 재배열된 DNA
Helper T cell로부터 신호 x	Helper T cell로부터 신호: CD40L, cytokine
	T cell 신호에 대한 반응에서 AID enzyme의 도움을 받아 Sµ가 Sɣ or Sɛ과 재조합되고, 사이에 있던 C 유전자들은 제거됨.
전사 및 스플라이싱
µ mRNA ➝ µ단백질 번역	ɣ mRNA ➝ ɣ 단백질 번역	ɛ mRNA ➝ ɛ 단백질 번역
IgM	IgG	IgE
	Tfh cell ➝ IL-10(human), IFN-ɣ(mice)	Tfh cell ➝ IL-4

-         Follicular helper T cell에 의해 생성된 cytokine은 어떤 heavy-chain isotype이 만들어 질지 결정함.

➝   IL-10(human), IFN-ɣ(mice) ➝ IgG

➝  IL-4 ➝ IgE

➝   TGF-β ➝ IgA

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What is affinity maturation?

How do heavy-chain isotype switching and affinity maturation improve the ability of antibodies to combat infectious pathogens?

-         단백질 항원과 helper T cell에 의한 B cell이 활성화되면, 배중심으로 이동한다. 체성과변이에는 DNA의 cytidine을 Uracil로 바꾸는 효소인 AID가 관여한다. 체세로적으로 돌연변이 된 Ig V 유전자와 항원에 대해 변화하는 친화력을 지닌 Ig을 가진 B cell이 됨. B cell은 FDC에 있는 항원과 결합하는 고친화력인 세포막형 Ig를 가지고 있으며, Tfh에 항원을 제시한다. FDC에 있는 항원을 인식하거나, helper T cell과 상호작용하는 B. cell은 생존하지만, 그 외 다른 B cell은 사멸된다. 돌연변이된 Ig를 분비하는 세포 중에서 항원과 더 잘 결합하는 세포들은 증식하여 항체를 분비하게 된다. 면역 항원에 대해 높은 친화력을 갖는 항체의 생성 과정을 Affinity maturation이라고 한다. 

-         이후 Plasma cell (antibody secreting B cell) or Memory cell (휴지기 때에도 항원에 높은 친화력을 가진 항원 수용체를 보유함)로 성숙

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What are the characteristics of antibody responses to polysaccharides and lipids?

		T-dependent	T-independent
화학적 성질		단백질	중합체 단백질, 다당류, 당지질, 핵산
항체반응의 특징	Isotype switching	있음. IgM ➝ IgG, IgE, IgA	낮은 수준의 전환 IgM
	affinity maturation	있음	적거나 없음
	2차 반응 (기억 B세포)	있음	몇몇 다당류 항원에서만 보임